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Identificación de metabolitos (MetID)

La elaboración de perfiles y la identificación de metabolitos son pasos clave para apoyar el descubrimiento de fármacos y el desarrollo de nuevos compuestos. Los estudios de identificación de metabolitos (MetID) lo ayudan a comprender los mecanismos de eliminación, analizar la presencia de posibles metabolitos activos o reactivos y observar los metabolitos desproporcionados o únicos en su compuesto para comprender mejor las capacidades de biotransformación de su molécula.

Identificación no clínica de metabolitos

  • Identificación de puntos blandos
  • Comparación de especies cruzadas in vitro
  • AME/ADME preclínica

Identificación clínica de metabolitos

  • AME humano
  • Identificación clínica de metabolitos
  • Comparación entre especies in vivo

Estudios de identificación de metabolitos ambientales

Identificación de metabolitos agroquímicos

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Comprender la biotransformación de sus compuestos durante la optimización de compuestos líderes mejora las propiedades de su compuesto líder y le permite tomar decisiones informadas de forma temprana, evitando costosos retrasos en el desarrollo.

  • Obtener información comparativa temprana entre especies para respaldar las pautas MIST, ICH M3 y EMA/FDA DDI, incluida la selección correcta de especies toxicológicas preclínicas.
  • Realizar modificaciones específicas para alterar las propiedades de depuración
  • Mitigar el riesgo asociado a las posibles interacciones farmacológicas
  • Reducir los metabolitos reactivos
  • Identificar metabolitos humanos potencialmente únicos o desproporcionados de forma temprana

Técnicas complementarias para MetID

  • Coincidencia de matrices: Reduzca los efectos de la matriz emparejando las matrices entre especies para facilitar la comparación de las respuestas de metabolitos entre especies.
  • Intercambio de deuterio:  Caracterice los metabolitos mediante el uso de fase móvil deuterada para resaltar protones intercambiables como -NH, -OH y -COOH. Apoya la elucidación estructural y la diferenciación de metabolitos isoméricos.
  • Tricloruro de titanio: Confirme los n-óxidos usando cloruro de titanio (III) para reducir a aminas.
  • Aislamiento de metabolitos: Aísle metabolitos específicos para facilitar la identificación.
  • Desconjugación enzimática: Incubar enzimas, típicamente con β-glucuronidasa (ex Helix pomatia), para desconjugar metabolitos que liberan la aglicona para proporcionar información adicional sobre el metabolito propuesto. Se pueden usar enzimas más específicas para revisar conjugados específicos como el sulfato o el glucurónido.
  • TLC: Obtenga un método secundario para la confirmación utilizando un método de cromatografía alternativo. Se puede ejecutar en 1 o 2 dimensiones, manualmente o a través de un dispensador de placas automatizado.

 

Estudios biológicos comunes

  • Oligonucleótidos : posibles tipos de oligonucleótidos: Cadena sencilla, cadena doble, ARNip, modificaciones no naturales, estructuras de direccionamiento, azúcares con fosfato modificado
  • Péptido : péptidos sintéticos o modificados (generalmente de 10 a 15 aminoácidos). Por lo general, se requiere radiomarcaje.
  • Conjugados de anticuerpos y fármacos : experiencia con ADME in vitro y preclínica. Por lo general, se investiga el metabolismo de la ojiva, o la ojiva y el enlazador.

 

Estudios de Met ID y orientación regulatoria

Los estudios de identificación de metabolitos ocurren a lo largo del continuo de desarrollo de fármacos o dispositivos. Los datos generados a partir de estos estudios respaldan las siguientes pautas regulatorias para los estudios DMPK: 

  • Directrices ICHM3 sobre estudios de seguridad no clínicos para la realización de ensayos clínicos en humanos
  • Autorización de comercialización para productos farmacéuticos (2008)
  • Guía de pruebas de seguridad de metabolitos de medicamentos de la FDA para la industria (2016)
  • EMA DDI 

 

Tecnología MetID

  • HPLC/UPLC
  • Espectrometría de masas de alta resolución
  • QToF y Orbitrap
  • Separación de movilidad iónica
  • Recolección de fracciones
  • Detección de radio en línea y fuera de línea
  • Aislamiento de metabolitos por cromatografía en capa fina
  • RMN (a través de un socio)