Utilice el modelado PBPK para:
- Trabajo de desarrollo de fase temprana (bioanálisis, optimización de formulaciones, predicción PK)
- Diseño y optimización del régimen de dosis
- Escalado entre especies/Predicción de la exposición a los primeros en humanos (FIH) de fase I
- Factores de población (edad, etnia, expresión génica, etc.)
- Conexión de formulaciones/bioequivalencia
- Predicción de la interacción fármaco-fármaco
- PBPK de anticuerpos para comprender la cobertura del blanco
Un proceso de modelado iterativo
Como proceso iterativo, el modelado de PBPK puede iniciarse con información muy limitada y también llevarse a cabo en cualquier punto del continuo de desarrollo de fármacos. A veces, el modelo se usa y refina varias veces a lo largo del desarrollo.
Por ejemplo, se puede iniciar un modelo PBPK muy simple para una molécula pequeña con solo información de la estructura de la molécula y propiedades físico-químicas predichas. Este modelo se puede utilizar para informar el diseño de estudios futuros donde se pueden retroalimentar datos adicionales al modelo para crear una predicción más precisa. El proceso se puede repetir a lo largo del proceso de desarrollo para refinar aún más el modelo a medida que avanza hacia la clínica.
Una vez en la clínica, los datos reales de PK humanos se pueden utilizar para validar/informar el modelo para que el diseño del estudio clínico pueda refinarse y optimizarse.
Orientación regulatoria
Si bien PBPK no se requiere específicamente para una presentación regulatoria, la FDA ha emitido la Guía de la FDA de 2018 sobre presentaciones de modelos de PBPK y ha sugerido encarecidamente incluir el modelado en su paquete de datos. Además, la guía de la EMA de 2017 para la primera dosificación en humanos (FIH) recomienda que la estimación de FIH se base en modelos de vanguardia (por ejemplo, PK/PD y PBPK) y/o utilizando factores alométricos.
PBPK se puede utilizar para respaldar las evaluaciones de interacción fármaco-fármaco y, en algunos casos, se ha aceptado en lugar de realizar estudios clínicos IFF.
Lista de verificación de preparación
- Para moléculas pequeñas: Propiedades físico-químicas de la molécula; datos ADME in vitro (como la unión a proteínas plasmáticas, la estabilidad in vitro y el fenotipado de CYP).
- Para moléculas grandes: La información sobre la afinidad y expresión de la diana, la tasa de rotación y la ocupación son útiles.
- Para ambos: Algunos datos preclínicos de PK in vivo para validar el modelo.
Entregables
- Informe y datos completamente formateados, listos para su presentación reglamentaria
- Caracterización in vitro de moléculas pequeñas
- Ensayos de anticuerpos in vitro para evaluar la potencia de unión, la ocupación, etc.
- PK in vivo
- PK clínica
